20世纪70年代，首次通过色谱法对呼吸进行分析，证明了呼出气中存在有机物质。从那时起，在呼吸中已经发现了3000多种挥发性有机成分（VOC），这些成分可以在医疗应用中被探索研究。然而，除了测量酒精含量的呼吸分析仪之外，只有少数传感设备达到了高技术成熟度水平，诊断应用也仅限于色谱实验室测试。材料科学、合成生物学和工程学的进步，以及对从呼出气中诊断传染病的兴趣增加，最近推动了呼气分析的普及。

据麦姆斯咨询报道，近日，德国弗赖堡大学（University of Freiburg）的研究人员在Nature Reviews Bioengineering上发表了一篇题为“Wearable breath analysis”的文章，重点介绍了用于呼吸分析的可穿戴设备在广泛临床应用中的里程碑和面临的挑战。

作为诊断工具的呼吸分析

呼吸分析可以被广义地解释为两步过程：验证诊断性呼吸标志物的存在，并建立其检测方法。在所谓的“呼吸纹（breath prints）”中，已经通过临床试验确定了与某些疾病或代谢活动相关的特定VOC。因此，呼吸分析可以用作非侵入性的定性诊断工具。与其他非侵入式采样方法相比，呼吸采样具有独特的优势，因为分析物从血液传输到肺部绕过了复杂的传输机制。

可穿戴呼吸传感器

从基于实验室的测量技术向可穿戴生物传感器的过渡对于加速呼吸分析的转化是必要的。口罩形式的可穿戴设备可以通过电化学传感检测过氧化氢（几种呼吸道疾病的生物标志物，如哮喘、慢性阻塞性肺病和癌症），并通过集成自供电的压力传感器监测呼吸状况（如呼吸率、咳嗽和屏气）。新冠病毒肺炎（COVID-19）大流行进一步将呼吸分析带到一线，作为从含病毒气溶胶中检测通过空气传播的传染病的方法。例如，带有冻干CRISPR传感器的口罩可以使用传统的横向流分析检测新冠病毒（SARS-CoV-2）的核酸；光学嗅探器（比色传感器阵列）可以通过利用颜色模式与患者医疗报告之间的关系，以及实时聚合酶链反应（RT-PCR）结果，对COVID-19的严重程度进行半定量分析（从非常轻微到严重）。

为了发挥可穿戴呼吸分析的临床潜力，需要解决几个挑战。

灵敏度

目前已鉴定出多种呼吸分析物（约3500种），包括非生理产生的外源性标志物；然而，根据年龄、饮食、吸烟和药物以及呼气流速的不同，它们在呼吸中的浓度通常非常低（比在血液中的浓度低1000-10000倍）。因此，可穿戴呼吸分析仪的灵敏度必须很高，以便能够检测呼吸分析物。无论是在可穿戴设备上还是在源头（如肺部和/或呼吸道），都需要将目标分子集中起来。

在可穿戴设备中，呼吸分析物可以在微流控系统中进行分离，作为预集中步骤（例如μ-气相色谱）。此外，传感元件可以通过基于合成生物学的生物测定（如基于CRISPR–Cas的系统、微生物酶和蛋白质）来提高灵敏度，或者可以构建纳米结构来增加有效传感面积。目标分子也可以通过刺激代谢活动在源头进行集中；或者，外源性生物标志物可以通过利用与某种疾病（如肺癌）相关的代谢活动或通过应用工程化的活生物体实现在源头处表达。分析物的反应活性也可以通过化学预处理或通过形成分析物-纳米颗粒缀合物来提高。

选择性

为了测量具有相似化学和/或物理特性的物质混合物中的特定分析物，可以采用不相容的设计方法。在自上而下的方法中，使用传感器阵列来提高选择性。这种传感单元需要具有鲁棒性，并且应用一系列化学相互作用来捕获潜在信息化合物的不同组合。结果的解释依赖于测量的相似性或差异性。因此，必须在模式提取模型的帮助下编译和处理大量数据，以将生理状态与感官指纹相关联。然而，相同的传感器子集可以被不同的分析物组合激发，这使得难以将模式与特定条件相关联。这种困境可以通过平衡感官问题、硬件和模型架构之间的复杂性来克服。呼吸具有丰富的分析物化学成分，并且分析物相关子集的先验预测仍然具有挑战性。因此，多阵列传感技术应该足够复杂，以响应成分的变化。唯一已知的反映这种复杂性的传感单元是嗅觉感受器，它可以集成到可穿戴呼吸分析仪的生物混合传感器中。此外，数据必须用类似复杂性的黑匣子模型处理，例如深度学习方法，其只能用大量数据进行训练。

采样

呼吸成分受样本采集方法的强烈影响，这种方法尚未标准化。分析物的相对比率随着呼吸部分（末潮呼吸）、呼吸模式、样本污染（例如唾液）、样本采集模式（在线连续或离线离散）和样本相态[蒸汽（气态）或冷凝物]的选择而变化。因此，端到端可穿戴设计研究应选择一种允许连续获取生理状态的样本采集策略。例如，一次性口罩可以集成采样、样品制备（如果需要）和传感模块。或者，可以采用鼻下或鼻内贴片，或安装在呼吸道上的植入物（可能使用乳酸或葡萄糖等代谢产物自供电）。传感器集成的雾化装置可以实现闭环给药，用于治疗疾病。

用于呼吸采样和分析的可穿戴设备

伦理考量

与可穿戴呼吸分析相关的伦理考量包括患者数据收集、患者安全、义务、法律责任、用户合规性、可访问性和公平性，这些都需要在可穿戴呼吸传感器的设计和临床应用中加以考虑。患者安全和义务是治疗应用中可穿戴设备的特别关注点。法律责任源于将患者数据整合到数据管道中，以及模型和训练数据库选择中的错误或偏差，这反过来决定了可穿戴设备的输出对最终诊断判断的贡献。此外，考虑到编程语言、数据库和某些疾病的医学线索，设备的误用和软件更新的缺乏，会导致责任问题。

通过解决面临的技术和伦理挑战，可穿戴呼吸分析可以成为分布式预防性医疗监测的补充工具，并改变我们对诊断学的理解。